肠道菌群是寄居在人体肠道内的正常微生物群落，对宿主的生长发育、营养代谢及免疫稳态都有重要作用。肠道菌群间保持共生或拮抗关系，可在肠道内形成一个动态平衡的生态系统，维持肠道屏障稳态，调控代谢、炎症和免疫。
肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)尚没有特异性的生物标志物，发病机制尚不清楚，普遍认为IBS是由肠道菌群失调、精神心理变化、内脏敏感性增强、肠道屏障功能受损和免疫功能改变等多种因素引起，其诊断主要基于罗马Ⅳ标准，同时要排除临床症状相似的器质性疾病。随着对IBS病理生理学机制的不断探索，肠道菌群失调作为IBS发病机制之一，靶向肠道菌群的IBS疗法，正在得到更多的重视。
IBS中肠道菌群失调概况
现有研究认为在大多数IBS患者中，厚壁菌门比例增加，拟杆菌门比例减少，促进炎症的大肠杆菌比例增加，而黏膜和粪便菌群的双歧杆菌比例减少。肠道细菌酵解所产生的乙酸、丙酸可能与IBS患者腹部症状、生活质量低下和负面情绪相关。
从动物到人体的研究证据都表明IBS患者肠道黏膜中存在低度炎症，多种细菌、病毒感染因素均可引起肠黏膜肥大细胞或其他免疫炎症细胞释放炎症细胞因子，引起肠道功能紊乱；IBS-D患者的肠黏膜低度炎症表现更为明显。
▲感染性肠胃炎与IBS演化关系示意
感染后肠易激综合征（postinfectionirritablebowelsyndrome，PI-IBS）是由感染性肠胃炎引起的腹泻疾病。高达30%的胃肠道感染患者在急性感染痊愈后会发展为IBS。
在小肠中发现了类似于通常出现在结肠中的常见细菌的过度定植，即小肠细菌过度生长(smallintestinalbacterialovergrowth，SIBO)，可见于4-84%的IBS患者。IBS与SIBO有联系的结论已被多个研究所证实。
▲目前尚不清楚的是，SIBO究竟是IBS的原因还是后果，还是两者兼而有之
直接支持IBS存在微生态失调的证据是IBS患者呼出了异常的氢气和甲烷气体，表明肠道细菌酵解出现了变化。PI-IBS和SIBO是证明肠道菌群失调与IBS疾病密切相关的有力证据。
肠道菌群在IBS发展中的可能的作用
肠道微生态失衡在IBS发病中发挥重要作用。肠道菌群与机体之间相互依赖生存、相互克制约束，保持动态平衡，一旦这种平衡被打破，则会引起免疫代谢紊乱，进而发生各种肠道疾病。
▲IBS患者肠道通透性增加。外部刺激(如细菌或食物抗原)可以增加肠道通透性。特定细胞分泌促炎细胞因子，加重通透性改变。组胺、5-羟色胺及蛋白酶导致神经兴奋、腹部不适、疼痛和肠道转运变化。
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肠道通透性
肠黏膜屏障是一道维持肠腔和机体内环境稳定的“隔离带”，可以使肠腔内容物选择性的通过，有效的阻止病原体及其毒素侵入人体内。炎症状态可以破坏肠上皮细胞的机械屏障功能，增加肠道通透。IBS患者中可以产生丁酸盐的细菌浓度下降；丁酸盐是一种由肠道微生物代谢短链脂肪酸(SCFA)而产生的化合物，它可以通过影响相关蛋白的表达，促进紧密连接屏障的修复。
02
内脏敏感性
内脏高敏感是IBS的核心发病机制，在IBS发生、发展中起重要作用。内脏高敏感导致IBS患者发生腹痛、腹部不适症状，控制内脏高敏感可改善IBS的症状。IBS实验动物肠道内发酵增加，氢气和硫化氢等气体大量产生，这些代谢产物可能是内脏高敏感反应的触发因素。
03
肠道动力
胃肠道动力异常是IBS的重要发病机制。IBS患者的胃肠道动力异常主要表现在结肠，与健康对照者相比，进食刺激使得IBS患者的乙状结肠压力幅度上升，结肠推进性运动频率增高、幅度增加。肠道菌群对胃肠道运动的影响方式尚不清楚。研究发现，细菌脂多糖(LPS)和微生物代谢产物(如SCFA)可通过影响肠神经元来调节结肠运动和收缩反应。此外，细菌水解胆汁酸盐产生的化合物与更快的肠道传输有关。
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肠道免疫
菌群组成的改变可导致慢性低度炎症。与健康对照组相比，IBS患者肠道固有层和上皮内淋巴细胞中的CD3、CD4和CD8细胞计数显著增加。肠道菌群激活的TLR4影响肠道神经系统的功能和肠道的运动。通过TLRs调节肠道运动似乎是通过调节肠上皮细胞的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统来实现的。IBS患者5-HT信号通路有改变，导致了IBS内脏高敏，5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼可以阻断内脏敏感性。
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菌-肠-脑轴
现在研究认为，IBS发病是多种因素共同作用引起的肠-脑互动异常。大脑和肠道通过脑-肠轴紧密联系，IBS中枢神经系统对外周传入信号的处理存在异常。肠道菌群的改变已被证明与许多心理和神经系统问题有关。
以菌群为靶点的IBS治疗
肠道菌群失调在IBS患者中普遍存在，其本身及代谢产物可能直接或者间接参与了IBS患者肠道通透性增加、内脏高敏感性、胃肠动力和肠道免疫紊乱等进程中。以肠道菌群为靶向的IBS的治疗具有重要的临床价值。
临床上以菌群为靶点的IBS治疗方案包括：直接补充益生菌；使用益生元、饮食以及药物等介导有益细菌增加；应用抗生素减少致病菌；粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）。
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益生菌，益生元
益生菌可以通过改变胃肠道微环境、与致病菌竞争营养物质和结合位点、产生抗菌物质等途径，发挥健康益处。此外，益生菌效应分子(包括菌毛、脂磷壁酸、胞外多糖和各种表层蛋白质)可以直接与肠上皮、肠内分泌和免疫细胞以及迷走神经传入纤维中的受体相互作用，增强肠道屏障完整性，或介导全身效应。
▲益生菌作用于机体的方式示意图
益生元促进特定菌群的生长和代谢活性，间接影响肠道微生态中的其他类群，发挥免疫反应、抗炎、糖脂代谢、食欲和饱腹感等的调节功能。
益生菌和益生元的作用机制复杂多样，且通常有着菌株特异性。近年来许多随机对照试验研究发现，益生菌可缓解IBS患者腹胀、腹痛、腹泻和总体症状，少数研究显示对便秘有效，但各研究纳入的实验对象、治疗菌株、观察指标、追踪疗程均存在较大差异。关于有效治疗IBS的益生菌的种属、剂量和疗程的结论性意见，还需要更多的系统研究支持。
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非可吸收抗生素
不可吸收的抗生素减轻IBS患者症状，主要是通过减少胃肠道细菌负荷和改变菌群组成，以及调节肠道通透性和粪便微生物群落。与安慰剂组相比，非全身性广谱抗生素利福昔明可显著改善IBS-D患者的腹痛、腹胀和胀气，其作用机理被认为是通过肠道菌群调节，特别是抑制小肠细菌的过度生长，减弱肠道炎症，增强肠黏膜屏障功能。
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粪菌移植（FMT）
FMT在治疗难辨梭状芽胞杆菌感染方面取得了巨大的成功，目前正在研究它作为治疗IBS、IBD的治疗方案的效果。将来或可使用由已知的具有特定功能的细菌组成的工程粪便，来替代现有治疗方案。
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饮食或药物介导调节肠道菌群
▲低FODMAPs饮食推荐
约50-80%的IBS患者限制可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇(fermentableoligosaccharides,disaccharides,monosaccharidesandpolyols，FODMAP)的饮食对临床症状有改善。低FODMAP饮食已被推荐为IBS的一线饮食治疗。IBS患者的粪便中脂多糖浓度更高，采取低FODMAP饮食后脂多糖浓度降低了。脂多糖被证实可引起肠道炎症、屏障功能障碍和内脏超敏反应。这可能意味着低FODMAP饮食具有潜在的抗炎症的有益作用。
药物也可以引起肠道菌群组成的改变。研究发现质子泵抑制剂可引起放线菌门和毛螺旋菌科、韦荣球菌科、双歧杆菌科三个科的变化。二甲双胍、泻药、他汀类药物和地塞米松也会影响菌群的组成。
尽管肠道菌群与IBS的发病密切相关，但是精确的发病机理尚不明确，也没有被公认的动物模型，所以药物治疗上往往是多样的。上述方案有一定的效果，但是与疾病转归的联系比较弱。因此进一步的基础和临床研究仍非常有价值。
未来展望
关于IBS患者肠道菌群组成或改变模式尚无统一的结论，肠道菌群在IBS发展中的可能作用是当下研究热门之一，以菌群为靶点的IBS相关研究，为IBS的临床治疗提供新的思路，具有重要的临床价值。但是将这些研究转化为治疗IBS患者的临床上安全有效的方案，还有很长一段路程要走。
参考文献
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