急性链球菌咽炎的诊治及风湿热的一级预防
风湿性心脏病，风湿病是50岁以下人群心血管疾病相关死亡的首位病因，我国～年中小学生风湿热年患病率约80／10万，风湿性心脏病为22／10万，且近20年来无显著下降趋势。因此积极预防风湿热仍然非常重要。
预防风湿热初发和复发的关键是控制A组乙型溶血性链球菌(GAS)咽炎，对初发者早期诊断并应用足量抗生素治疗至关重要(一级预防)。患过风湿热者，再次感染GAS时风湿热复发的可能性增大，需长期应用抗生素预防(二级预防)。咽部GAS感染是引起风湿热的主要原因，多数应用抗生素合理治疗的链球菌咽炎病例不会引起风湿热，但至少1／3的急性风湿热是由表现不典型的链球菌感染引起，另外，一些症状典型的患者不接受治疗也是继发风湿热因素之一。
一、链球菌感染的诊断
急性风湿热的一级预防首先需要对GAS咽炎作出迅速准确的诊断，随之应用合理抗生素治疗。迄今尚无证据表明皮肤链球菌感染(脓疱病或脓皮病)可导致风湿热。
GAS咽炎好发于5～15岁儿童，多见于冬季和初春；学龄前儿童GAS咽炎很少见，但也有幼儿园儿童GAS咽炎暴发的报道。急性GAS咽炎的症状包括咽喉痛(多为突发)、吞咽痛、发热、头痛，年长儿童也可有腹痛、呕吐、恶心等症状；体征包括伴或不伴渗出的咽喉部红斑、颈前淋巴结大、软腭瘀斑、悬雍垂充血水肿、猩红热样皮疹。但这些症状或体征亦可见于其他上呼吸道感染，因此并非诊断GAS咽炎的特异性指标。幼儿的表现可能不同，且缺乏特异性，如GAS上呼吸道感染的婴儿可能表现为鼻部表皮剥脱或脓涕。与典型GAS咽炎患者的接触史有助于诊断，也便于估测GAS感染在社区传染性的高低。
仅从病史和临床特点辨别GAS咽炎与其他病原所致咽炎即使对于有经验的医师来说也有困难，因此，诊断GAS咽炎必须行咽部分泌物培养／快速抗原检测(RADT)等检查。不论是咽部分泌物培养还是RADT均不能准确鉴别GAS咽炎患者与并病*性咽炎的GAS携带者(指咽分泌物培养GAS阳性但对GAS无免疫应答者)，但它们可避免多数伴有咽喉痛而培养或RADT阴性的患者使用抗生素。咽部携带GAS很常见，尤其在学龄儿童中，冬季和初春学龄儿童中无症状的GAS携带者可达15％。
如果临床及流行病学特点提示GAS咽炎，则需进一步行咽培养或RADT明确诊断，排除GAS咽炎比诊断要准确、容易得多；如果临床表现及流行病学特点提示为病*感染，GAS感染可能性小的急性咽炎患者，通常无需行微生物学检查。选择性应用诊断性试验不仅可提高试验的阳性率，还可提高检测结果阳性患者中真正GAS感染者(而不是并病*性咽炎的GAS携带者)的比率。尽管对家庭中急性GAS咽炎患儿的密切接触者无需常规行微生物学检查，但对密切接触者应行咽拭子培养，并对检测结果阳性者进行治疗。
1．咽分泌物培养是诊断GAS咽炎的常规方法，也是诊断的金标准。对于未接受治疗的GAS咽炎患者，双扁桃体或后咽部分泌物培养几乎均为阳性，然而，阳性结果不能除外GAS为慢性定植而急性疾病的表现是其他病原体所致。咽拭子GAS培养定量检测也不能区分GAS携带或感染状态，因GAS少量增长并不能除外感染。若咽培养阴性，则多数伴咽喉痛的患者无需抗生素治疗。
2．抗原检测GAS抗原检测试验较为普及，检测方法多种多样，多数检测方法特异度高而灵敏度低，因此只有RADT阳性的急性咽炎患者需要治疗。与咽分泌物培养一样，RADT阳性者也可能是GAS慢性定植而急性发病是其他病原体所致。多数RADT检测方法结果阴性并不能除外GAS的存在，需行咽分泌物培养协诊。迄今没有关于某个RADT较其他RADT更敏感，或是某些RADT可以常规应用于儿童诊断而无需对于RADT阴性者行咽培养分泌物的可靠性文献。有专家认为在临床工作中，那些只对患者进行某个特定的RADT而未行咽培养的医师，应该将其RADT检测结果与血培养结果进行比较，判断某个特定RADT的敏感性后便于其临床价值的掌握。
3．链球菌抗体检测链球菌抗体效价反映的是既往而非现在的免疫反应，因此不能用于鉴别患者为GAS携带者还是GAS感染者。抗链球菌抗体滴度增高提示可能近期GAS感染，有利于鉴别可疑风湿热患者的GAS感染。最常测定的抗体是ASO和抗脱氧核糖核酸酶B，这对可能伴有非化脓性并发症(急性风湿热或急性肾小球肾炎)的GAS感染者是非常有价值的。临床医师通常先行ASO试验，若滴度未升高，再考虑行抗脱氧核糖核酸酶B试验。ASO效价大约在感染1周内上升，3～6周达到高峰；抗脱氧核糖核酸酶B效价在感染后1～2周上升，6～8周达高峰。即使是不伴并发症的GAS感染，2项试验结果的效价也可能持续数月高于正常。
学龄儿童的抗体滴度正常值较成人高，很多实验室人员及医师未认识到这点，因此易误认为链球菌抗体滴度异常。传统的ASO和抗脱氧核糖核酸酶B测定采用的都是中和测定法，新的试验方法采用的是橡胶凝集法和比浊测定法，然而因为这些新测试法没有很好的标准化而无法替代传统的中和测定法。在解释患者链球菌血清学试验结果时，需要知道这些潜在的问题。个别链球菌抗原抗体玻片凝集试验采用的是链球菌酶试验，该试验相比于其他抗体试验更不标准，且不能重复，不能作为GAS感染的诊断依据。
二、推荐的治疗方案
预防风湿热需要合理治疗GAS咽炎，在选择治疗方案时应考虑如下因素：细菌学及临床效应、患儿对治疗方案的依从性(每日用药次数、疗程长短、口味)、费用、抗菌谱、潜在不良反应等。尽管体外GAS％对β内酰胺类抗生素(青霉素类和头孢菌素类)敏感，但尚无任何一种治疗方法可将患者咽部的GAS全部消除。除对青霉素过敏者，GAS治疗均推荐肌肉注射苄星青霉素或口服青霉素V。唯一经过双盲对照试验证实对预防急性风湿热初发有效的治疗为肌肉注射青霉素。青霉素作用谱窄、长期有效、价格便宜，迄今尚未发现GAS对青霉素耐药的报道。该药可口服也可肌肉注射，给药方法取决于患儿的依从性及在特定人群中发生风湿热的风险。即使急性感染已9d，青霉素亦可有效预防风湿热的初发，因此在尚未应用抗生素治疗前，延迟24～48h行咽培养并不会增加风湿热发生的风险，但早期诊断(如快速抗原检测)及治疗可能会减低感染率及病死率，加快患儿的恢复，应用抗生素治疗24h后患儿即无传染性。
1．口服青霉素类口服抗生素选择青霉素V及阿莫西林。通常多数儿童青霉素用量为mg/d（注：青霉素1万U相当于6mg），分2次，对于青春期儿童及成人青霉素多按mg/d，分2～3次。尽管患者应用青霉素数天后症状可能全部消失，但仍应持续应用至少10d。青霉素V优于青霉素，因前者能抵抗胃酸。美国FDA批准阿莫西林口服缓释剂型可用于治疗12岁以上儿童及成人GAS咽炎，阿莫西林50mg/kg·d，最大量0mg，1次/d，持续应用10d对于GAS咽炎治疗有效。该类相对广谱药物具有每日服用1次、相对便宜的优点，且较青霉素V味道好。
2．肌注苄星青霉素苄星青霉素适用于那些不能坚持完成疗程(口服10d)、自己或家族中有风湿热/风湿性心脏病的患者、生活环境差(如居住空间拥挤、生活条件差)导致发生风湿热危险性大的患者。苄星青霉素必须单独肌肉注射，该剂型肌肉注射时疼痛严重，可与普鲁卡因同时肌肉注射以减轻疼痛，另外室温下肌肉注射可减轻不适。苄星青霉素的推荐用量：≤27kg者60万U，＞27kg者万U。对多数小儿予苄星青霉素90万U+普鲁卡因30万U肌肉注射是常用疗法，青春期儿童或成人尚有待进一步研究。
3．其他抗生素
（1）头孢菌素对于青霉素敏感者建议口服窄谱的头孢菌素10d。有报道称口服10d头孢菌素对根除咽部GAS的效果优于口服10d青霉素。这些文献中前者效果好的主要原因为临床试验中携带者的GAS也很大部分被头孢菌素类抗生素杀灭。头孢氨苄、头孢羟氨苄等窄谱头孢菌素优于头孢克洛、头孢呋辛、头孢地尼、头孢克肟及头孢泊肟等广谱头孢菌素。一些青霉素过敏者对头孢菌素同样过敏(10％以上)，因此头孢菌素不能用于对青霉素超敏者（过敏型）。有报道建议连服5d广谱头孢菌素代替10d青霉素口服以根除咽部GAS，这种治疗方法尚未得到美国FDA的认可，短疗程疗法的应用尚有待进一步研究。
（2）口服克林霉素在美国，GAS对克林霉素的耐药率约为1％，克林霉素是治疗青霉素过敏患者的合理药物。
（3）大环内酯类对青霉素过敏者亦可口服大环内酯类药(红霉素／克拉霉素)或氮杂内酯类药(阿奇霉素)，除阿奇霉素疗程为5d外，其余均为10d。QT间期延长是大环内酯类(红霉素和克拉霉素)及少部分氮杂内酯类药(阿奇霉素)的剂量相关不良反应。因为大环内酯类药是靠细胞色素P-A代谢的，所以不能与抑制细胞色素P-A的药物如氮二烯五环抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、某些选择性5-羟色胺再吸收抑制剂抗抑郁药联用。应用红霉素时应注意其胃肠道不良反应发生率较其他药物高。在某些地区，因对这类药物耐药的GAS菌群增多而导致治疗失败。
（4）其他产β内酰胺酶的上呼吸道菌群可能会影响青霉素治疗GAS咽炎疗效，但这种观点尚未被证实。抗生素直接作用于病原体这一观点是有争议的，在急性咽炎患者中尚未得到证实。某些抗生素不建议用于GAS所致上呼吸道感染。四环素类药易导致耐药菌株的流行，故不建议使用。磺胺类药物及复方磺胺甲噁唑不能根治GAS咽炎，也不应用于有极强传染性的患者。早期的喹诺酮类药物(如环丙沙星)对GAS作用有限，故不应用于GAS咽炎的治疗。新喹诺酮类药物(如左氧氟沙星、莫西沙星)对GAS作用强，且存在不必要的广谱活性，因此不常规用于治疗儿童GAS咽炎。
4．其他治疗建议
（1）复查咽培养多数GAS咽炎患者对抗生素治疗起效，咽部GAS能被清除。只有少数在疗程满后仍有症状／症状重新出现／出现风湿热／复发危险性大的患者需2～7d行一次咽培养。
（2）治疗失败相对于肌肉注射苄星青霉素或口服青霉素所致咽部GAS根除失败更常见。很少有延长疗程的方案，仅用于正规治疗疗程满后咽部仍有GAS的患者。治疗失败者中多数是GAS定植菌慢性携带者。家族中或自己曾患风湿热的无症状患者应接受第二疗程治疗。对于疗程满后而咽部GAS未清除的有症状患者可继续使用该药、换用其他口服抗生素或肌肉注射苄星青霉素，肌肉注射尤其适用于不能耐受口服者，关于这种情况的最佳治疗专家意见各不相同。对于初次应用青霉素治疗失败的GAS咽炎患者可使用如窄谱头孢菌素、克林霉素、阿莫西林克拉维酸钾、青霉素联合利福平等药物治疗。
（3）携带者慢性链球菌携带者(指咽培养GAS阳性而无临床表现／对GAS抗原无免疫反应)通常无需诊断／抗生素治疗。链球菌携带可能要持续数月，当携带者伴症状性上呼吸道病*感染时很难诊断，在这种情况下就很难将携带者与GAS感染者区别开，因此对于咽培养GAS阳性／抗原试验阳性的任何急性咽炎患者都应当使用合理的抗生素治疗。链球菌携带者发生风湿热的危险性很小。总的来说，慢性携带者对于一起生活和工作的接触者传染性不大。
（4）非GAS咽炎C／G组溶血性链球菌咽炎与GAS咽炎的临床表现相似，但C／G组链球菌咽炎不并发急性风湿热，因此鉴别C／G组链球菌咽炎最主要的原因就是应用抗生素减轻感染。然而，目前临床对照研究中尚没有足够的证据表明咽部分离出C／G组链球菌的急性咽炎患者对抗生素治疗有效。
总之，急性风湿热一级预防的主要方法是合理诊断并应用足量抗生素治疗GAS咽炎。GAS咽炎靠临床表现和实验室检查结果综合诊断，其金标准是咽培养。治疗上首选青霉素，对青霉素过敏者，可口服头孢菌素、庆大霉素或大环内酯类／氮杂内酯类药物。
资料来源：
李霞，杜忠东．风湿热的一级预防及急性链球菌咽炎的诊治——美国心脏学会儿童心血管疾病委员会风湿热、心内膜炎和川崎病组及美国儿科学会年指南节选．中国实用儿科临床杂志，，26（22）：-67．
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