Uptodate
传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis，IM），以发热、扁桃体咽炎及淋巴结肿大三联征为特征。在年该病最初被描述为"Drusenfieber"或腺热，但后来在年使用术语“传染性单核细胞增多症”描述在6例大学生中出现的以血中淋巴细胞绝对值增多且出现非典型单核细胞为特征的发热疾病。当一名实验室工作人员感染Epstein-Barr病*(Epstein-Barrvirus,EBV)发生IM，且新近的嗜异性试验结果阳性时，EBV与IM之间的关系才得以明确。
[Epstein-Barr病*]
EBV是一种广泛传播的疱疹病*，通过易感者与EBV携带者亲密接触而传播。还没有从环境来源中发现EBV，这提示人类是其主要宿主。
[发病机制]
EBV与口咽部上皮细胞的接触，从而使病*复制、释放EBV至口咽分泌物中，并感染口咽部淋巴组织丰富区域的B细胞。感染EBV的B细胞是将感染扩散到整个淋巴网状系统的原因。潜伏期平均为4-8周。
B淋巴细胞原发性EBV感染诱导产生的循环抗体，针对病*抗原，以及在绵羊和马红细胞上发现的不相关抗原。后一类抗体称为嗜异性抗体，是以IgM抗体为主的一组异质性抗体，与EBV抗原无交叉反应。罕见情况下，受感染细胞产生抗中性粒细胞、抗红细胞和抗血小板抗体，这是出现一些与IM相关的较少见的临床表现的原因。也能记录到EBV特异性血清学反应，虽然这只对不到10%的嗜异性抗体阴性的IM病例而言是必要的。
EBV特异性细胞*性T-淋巴细胞被认为对控制急性及再发感染必不可少。T细胞活化导致1型辅助性T细胞（Th1）产生细胞因子白介素-2和γ-干扰素。症状发作后1-3周内，在急性IM患者外周血中出现的异型淋巴细胞(是他！就是他！)，主要是活化的(HLA-DR+)CD8+T细胞，也包括CD16+自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞。
来自一位传染性单核细胞增多症患者的外周血涂片（peripheralbloodsmear），展示出了3个异型淋巴细胞（atypicallymphocytes）和它们丰富的？胞质（generouscytoplasm）
尽管有这些控制初始裂解性感染的免疫应答，EBV仍会成为终生感染，因其可形成潜伏期伴口腔排出EBV且周期性再激活。另一方面，细胞免疫应答不足可能导致EBV感染控制不佳和/或产生EBV诱导的恶性肿瘤。即使免疫应答充分，一些流行病学研究也将IM与其他疾病风险增高联系起来，例如霍奇金淋巴瘤。其他研究将获得感染与自身免疫疾病风险增高联系起来，例如多发性硬化或系统性红斑狼疮。这些关联将需要有意义的其他研究来证实其因果关系，以及证明这些关联是病*的直接效应，还是免疫应答的结果。
[临床表现]
典型IM—IM的典型特征包括发热、咽炎、淋巴结肿大、乏力及异型淋巴细胞增多。一项回顾性研究纳入多例患者，发现所有患者都出现淋巴结肿大，98%出现发热，85%出现咽炎。在出现这些更具特异性的体征前，前驱症状常为不适、头痛和低热。
（1）疲劳可能持续存在且严重。在一项纳入例患者的前瞻性研究中，大多数初始症状(如发热、咽痛)在1个月时已缓解，而疲劳缓解得较慢，在6个月时，13%的患者仍持续存在疲劳。与男大学生相比，年轻女大学生更常出现疲劳，且疲劳对女大学生的学习及运动能力的影响更大。
（2）IM患者的淋巴结受累通常对称分布，更常累及颈后(与颈前比)。颈后淋巴结在胸锁乳突肌深处，必须仔细触诊。淋巴结可能增大，中度触痛。淋巴结肿大也可能发展得更为广泛，这可以将IM与咽炎的其他原因区分开来。淋巴结肿大在第1周达峰值，然后在2-3周内逐渐消退。
（3）咽痛史常伴随着咽部炎症和扁桃体渗出液，渗出液可呈白色、灰绿色甚至为坏死性。偶尔可见腭部瘀点伴条纹状出血和斑点状红斑；这一发现也可见于链球菌咽炎患者。
（4）脾肿大和脾破裂—脾肿大见于50%-60%的IM患者，通常在疾病第3周开始回缩。脾破裂是一种罕见、但可能危及生命的IM并发症。
（5）皮疹—偶尔可见泛发性斑丘疹、荨麻疹或瘀点状皮疹，而结节性红斑罕见。斑丘疹几乎总是发生在给予氨苄西林或阿莫西林治疗后，尽管偶尔也被描述与其他多种抗菌药物有关，包括阿奇霉素、左氧氟沙星、哌拉西林/三唑巴坦和头孢氨苄。过去报道与β-内酰胺类相关的皮疹发生率高达70%-90%，但现在可能较低。发生皮疹的机制尚不明确。
IM期间发生的药物相关皮疹似乎并不预示真正的药物过敏，因为之后患者可以耐受氨苄西林，且无不良反应。
（6）神经系统综合征—神经系统综合征包括吉兰-巴雷综合征、面神经及其他脑神经麻痹、脑膜脑炎、无菌性脑膜炎、横贯性脊髓炎、周围神经炎、视神经炎和脑脊髓炎。这些表现往往在初始症状发作后2-4周或以后出现。
（7）其他—EBV几乎可感染任何器官系统，可伴有多种不同的疾病表现，例如肝炎或胆汁淤积、肺炎、胸腔积液、心肌炎、胰腺炎和非结石性胆囊炎、肠系膜淋巴结炎、肌炎、急性肾衰竭、肾小球肾炎、胃假性淋巴瘤和生殖器溃疡。虽然已有腹水和致死性肝炎病例的报告，但是*疸和肝肿大较不常见。
[实验室检查结果异常]
血液系统异常—IM时最常见的实验室检查结果为淋巴细胞增多，其定义为绝对计数大于4/μL或外周血涂片中白细胞分类计数淋巴细胞大于50%。血涂片也可识别明显的异型淋巴细胞增多，定义为超过淋巴细胞总数的10%。IM患者的大多数反应性淋巴细胞是CD8+细胞*性T细胞。一项研究中，疾病的严重程度与CD8+淋巴细胞增多量及血液中EBV载量有关。
IM患者的白细胞总数平均为12,-18,/μL（12-18×10^9/L），但也可能远高于此。一些患者存在轻度的相对或者绝对中性粒细胞减少及血小板减少。这些通常是自限性的良性发现。
罕见的血液系统表现包括溶血性贫血、血小板减少、再生障碍性贫血、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿*综合征和弥散性血管内凝血。部分上述并发症源于EBV诱导产生了抗红细胞、抗白细胞和抗血小板的抗体。溶血性贫血通常与抗-i冷凝集素有关。
肝功能试验—氨基转移酶升高见于绝大多数患者，但是呈自限性。咽炎患者如果出现肝功能试验结果异常，强烈提示有可能诊断为IM。
[诊断]
一般方法—青少年或年轻人主诉咽痛、发热和不适，并在体格检查时发现淋巴结肿大和咽炎时，应怀疑为EBV诱发的IM。出现腭部瘀斑、脾肿大及颈后淋巴结肿大高度提示为IM，而不存在颈部淋巴结肿大和疲劳，则诊断可能性降低。
支持EBV感染的证据来自于观察到淋巴细胞增多、循环中异型淋巴细胞增加且嗜异性凝集试验阳性。有时需要检查EBV特异性抗体。
对于出现发热、淋巴结肿大和咽炎的患者，还应该通过培养或抗原检测进行链球菌感染的诊断性评估。
血液系统检查结果—发生IM时最常见的实验室检查结果是淋巴细胞增多，定义为绝对计数大于4/μL或外周血涂片白细胞分类计数淋巴细胞大于50%。涂片也可能发现明显的异型淋巴细胞增多，定义为超过淋巴细胞总数的10%。一项针对例嗜异性阳性患者的综述发现，淋巴细胞增多大于等于50%见于2/3的嗜异性阳性患者，异型淋巴细胞增多大于等于10%见于75%的患者。这与具有类似表现的嗜异性阴性对照组相比，两项指标的特异性分别为85%和92%。
异型淋巴细胞也可见于弓形虫病、风疹、玫瑰疹、病*性肝炎、腮腺炎、CMV感染、急性HIV感染和某些药物反应的患者。另一方面，年龄较大患者的淋巴细胞绝对增多可能不那么明显，异型淋巴细胞可能较少。
嗜异性抗体(医院不做噬异性抗体检测)—嗜异性抗体会对种系发生学无关物种的抗原产生反应。例如，这些抗体会使绵羊红细胞(经典Paul-Bunnell试验)、马红细胞(用于Monospot检测)以及公牛和山羊红细胞发生凝集。Monospot是一种以马红细胞作为底物的胶乳凝集试验。其他快速诊断性检测采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)技术。快速检测试剂盒方法的敏感性和特异性分别为85%和%。[92].
如果患者的各种症状符合IM，嗜异性抗体为阳性对于EBV感染有诊断意义，因此成为北美大多数临床情况下诊断性试验的首选。对于这类嗜异性抗体阳性的患者，不必进行进一步的EBV特异性抗体检测（？？？）。
EBV特异性抗体（医院就只开展了EBV特异性抗体检测）—如上所述，通常不需要测定EBV特异性抗体，因为绝大多数患者都为嗜异性阳性（？？？）。然而，EBV特异性抗体的检测对于嗜异性试验阴性的疑诊IM患者来说可能是需要的。针对衣壳抗原的IgM和IgG抗体诊断IM的敏感性和特异性都较高，分别为97%和94%。
衣壳抗原（Viralcapsidantigen，VCA）—因为病*潜伏期长，针对EB-VCA的IgM和IgG抗体通常在临床起病时即会出现。IgM水平大约3个月后开始降低；因此它是急性感染的良好标志物。IgGVCA抗体终生持续存在，是EBV感染的标志物。
VCA检测结果需要在适当的临床背景下加以解读。虽然存在IgMVCA抗体则高度提示急性EBV感染，但其他疱疹病*(如CMV)也可诱导出表达EBV抗原的细胞系的IgM抗体。而且，有报道指出，在出现重度免疫活化的疾病期间，在无临床IM的情况下，出现了血清EBV再激活并且可检测到EBVIgMVCA抗体。
人体在暴露于EBV后还可产生许多其他抗体，部分也可用于诊断。
核抗原（Nuclearantigen，EBNA）—EBNA是只在病*开始建立潜伏期时表达的蛋白，而抗EBNA的IgG会在症状发生后6-12周出现，并持续终生；其出现在病程早期可有效排除急性EBV感染。
因此，既然IgMVCA抗体提示可能出现急性EBV感染，那么当出现IgMVCA抗体且无IgGEBNA抗体时诊断最为明确。
早期抗原（Earlyantigen，EA）—针对早期抗原(earlyantigen,EA)的IgG抗体在临床起病时出现。EAIgG有两个亚类：抗-D和抗-R。存在抗-D抗体符合近期感染，因为康复后抗体效价会消失，但是未出现该抗体并不能排除急性感染，因为在相当数量的患者中未检测到此抗体表达。抗-R抗体只是偶尔出现在IM患者中。
血清IgA抗体—在一项针对15例原发性EBV病*感染患者的研究中，采用流式细胞仪检测到抗早期裂解抗原的血清IgA抗体。而且，急性起病后1个月IgA抗体水平快速下降，而IgM抗体持续产生。
血清IgA抗体在诊断IM方面的作用尚未明确，有待进一步研究。
检测EBV病*—血液或血浆PCR分析可对EBV的DNA定量分析。根据所用的不同分析试验，40%-70%的症状发作患者中可检出病*基因组，且在发作后约2周时，该值可增至90%。
有一项研究评估了实时PCR检测原发性EBV感染儿童的EBV病*血症相较于对照组的临床效用。原发性EBV感染组中有21例(75%)患者检测到EBVDNA，而EBV血清反应阴性患者中只有1例(4%)可检测到EBVDNA，EBV血清反应阳性患者中无一例。原发性感染组内，与未检出病*者比较，检出病*者更有可能发生淋巴结肿大、异型淋巴细胞计数更高及氨基转移酶水平更高。一项针对急性EBV感染的大学生的研究中，疾病的严重程度与血液中EBV载量相关。然而，并不推荐对疑似EBV感染的免疫功能正常患者进行EBV病*载量定量评估，因为这种方法不会提供治疗指导。
总结—根据病史和体格检查疑似IM的患者，应该检测白细胞计数和分类计数及嗜异性试验。
如果嗜异性试验结果为阳性，对于临床特征符合典型IM的患者不必做进一步检测。如果嗜异性试验结果为阴性，但临床上仍然高度怀疑为EBV感染，可以重复进行Monospot检测，因为疾病早期其结果可能为阴性。
如果临床综合症状病程较长，或患者没有典型的EBV综合症状，应检测IgMVCA、IgGVCA和EBNA抗体。症状出现4周内即存在IgGEBNA抗体则可排除急性原发性EBV感染，因此应提示考虑单核细胞增多症的非EBV原因。
[慢性或持续性EBV感染]
慢性活动性EBV感染是一种罕见病，其特征为持续性IM样症状和体征以及长期活动性EBV感染表现。症状可包括发烧、淋巴结肿大和肝脾肿大且伴有肝功能试验结果异常和血细胞减少。持续感染最好通过外周血中检测到高水平的EBVDNA来确认。尚未确定该病的治疗方案。
[鉴别诊断]
很多患者表现为发热及淋巴结肿大但没有咽炎，即所谓的“伤寒型”疾病。这些患者中多数的嗜异性抗体阴性，应被称为“嗜异性阴性IM”。嗜异性抗体阴性IM的其他感染性原因包括最重要的巨细胞病*(cytomegalovirus,CMV)，或急性HIV，也可能包括其他感染，如弓形虫病、人类疱疹病*6型(humanherpesvirustype6,HHV-6)和HHV-7。
发热、咽炎和淋巴结肿大的患者可能感染了链球菌、CMV、急性HIV或者罕见情况下感染了弓形虫。检查时，链球菌感染通常不伴有明显疲劳或脾肿大。CMV感染时咽炎通常特别轻微或没有，但与急性EBV感染一样，可能引起肝功能试验结果升高。
巨细胞病*—CMV可导致类似于EBV相关IM的综合征，但症状常常更轻。此病以发热时间长、淋巴结肿大不突出、无咽炎或仅有轻度咽炎为主要特征。几乎所有患者都存在肝炎。血液系统检查结果与EBV感染相似。疾病呈自限性，绝大多数患者会恢复且无后遗症。检测到CMVIgM抗体可支持该诊断。
[治疗]
对症治疗—IM患者的主要治疗为支持治疗。推荐使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药来治疗发热、咽部不适和不适感。提供足够的液体和营养也很重要。虽然没有必要绝对卧床休息，但谨慎的做法是充分休息。
避免脾破裂—在疾病早期，所有运动员都应避免进行体育运动。随着疾病的恢复，临床医生应牢记，在发生IM时自发或外伤性脾破裂最有可能在临床症状出现后2-21日内发生。第4周后发生脾破裂的情况较为罕见。
抗病*治疗—阿昔洛韦是核苷类似物，通过抑制EBVDNA聚合酶而抑制EBV裂解感染，但对潜伏性感染无效，且不能治愈感染。已经研究了应用阿昔洛韦的静脉用和口服制剂作为急性EBV感染的特异性治疗。可发现该药能短期抑制口腔排出病*，但未发现有显著的临床获益。
一项meta分析纳入5项阿昔洛韦治疗急性IM的随机对照研究，其中两项试验为针对重症患者的静脉治疗，也未能显示阿昔洛韦相对于安慰剂来说有临床获益。这些结果并不让人惊讶，因为在EBV诱导的IM症状期，相对于宿主免疫应答来说，持续病*复制所发挥的作用不那么明显。
[预后]
绝大多数原发性EBV感染患者均能顺利恢复，并产生持久免疫力来控制潜伏的病*。大多数急性症状在1-2周内缓解，但疲劳和功能状态差可持续数月。
EBV与各种恶性肿瘤相关，尤其是淋巴瘤。这些感染很多无症状，但是霍奇金淋巴瘤与IM病史相关。
[预防]
目前尚无预防EBV感染的疫苗问世。糖蛋白是EBV衣壳上表达的一种病*抗原，使病*能够进入B细胞，在自然感染过程中是免疫系统的攻击目标。一项Ⅱ期安慰剂对照试验纳入例志愿者，评估了重组gp疫苗，结果发现虽然疫苗组IM患者例数较少，但gp并不能预防无症状性感染。
Osmosis
EB病*（TheEpstein-Barrvirus,orEBV）也叫做人类疱疹病*第四型（humanherpesvirus-4,orHHV-4），年由MichaelAnthonyEpstein及YvonneBarr在伯奇氏淋巴瘤病人的细胞中发现。是疱疹病*家族中的一种包膜病*（envelopedvirus），包含有线性的双链DNA。是引起传染性单核细胞增多症（又叫“mono”）的最常见病因。
当一个人含有EB病*的唾液或呼吸道分泌物到达另一人的嘴里时，将引起EB病*感染。通常，这可以是相互分享饮料或食物，或者是通过亲吻/接吻，这也是mono有时被称作“亲吻病”的原因，也是mono在青少年及年轻成人（15-24岁）间最常见的原因。
当EBV到达了一个人的口腔，它将感染口咽部的2种细胞：上皮细胞（epithelialcells），它们排列在口咽部的表面，以及B细胞，它是淋巴细胞（lymphocytes,orlymphoidcells），这将引起B细胞分泌抗体以对抗感染。
在上皮细胞中，病*参与裂解周期（thelyticcycle），其DNA被细胞中的酶转录和翻译（getstranscribedandtranslated），有助于形成病*蛋白，这些蛋白被加工成新的病*，这将导致宿主细胞被破坏或裂解，然后感染邻近的上皮细胞。
到达口咽部淋巴组织——扁桃体（thetonsils）的EB病*，将感染他们的主要目标——B细胞，通过与B细胞的CD21受体（也叫做CD2受体）相结合。
这些被感染的B细胞随即进入潜伏期（latentphase），在这种情况下病*好似在宿主细胞中闲逛，而不是将宿主细胞杀死。这样B细胞就会通过它在人体内的自然轨迹载着病*到达了身体的其他淋巴组织，如肝、脾和淋巴结。
身体通过体液应答/体液免疫（humoralresponse）对感染做出应答，即B细胞通过产生抗体来击退病*，以及通过细胞应答/细胞免疫（cellularresponse），即通过细胞*性T细胞/CD8+T细胞（cytotoxic(orCD8+)Tcells），一种在胸腺中成熟的淋巴细胞，来杀死已经被感染的B细胞。这限制了它们在淋巴组织中继续传播病*的能力，从而阻止了感染的扩散。
现在，在大多数EBV感染者中，感染是得到了控制的，因此，大多数人不会出现症状。当感染EBV的人出现症状时，就叫做mono。
mono最常见的症状就是fever（发热），pharyngitis,orinflammationofthethroat（咽峡炎），lymphadenopathy,orswollenlymphnodes（淋巴结肿大）。
咽峡炎是makessense的，说得通的，因为口咽部的上皮细胞被感染了；淋巴结肿大也是说得通的，因为被感染的B细胞在全身的淋巴组织中流窜，导致淋巴组织肿胀。
由EBV感染导致的最常见的肿大的淋巴结是颈后部的颈后淋巴结（posteriorcervicallymphnodes），因为这些淋巴结引流自扁桃体，是B细胞最初受感染的地方。
mono的另一个常见症状是疲劳或极度疲劳，在mono中的表现可以尤其严重，可持续数月。
其他可能的症状包括扁桃体炎（tonsillitis,orinflammationofthetonsils），腭部出血点，或上颚红斑（palatalpetechiae,orredspotsonthepalate），肝肿大（hepatomegaly,oranenlargedliver），脾肿大（splenomegaly,oranenlargedspleen）。
扁桃体炎可以是渗出性的，也可以是非渗出性的，这意味着扁桃体中可能有或没有白色或灰色的液体渗出。
腭部出血点是上颚受感染的上皮细胞受损的结果，而肝和脾肿大是由于肝和脾是淋巴组织，感染的B细胞通过淋巴组织流窜，而细胞*性T细胞试图杀死感染的B细胞，于是导致它们肿大。
脾肿大虽然不常见，但却特别重要，因为增大的脾脏更容易破裂，而脾破裂可导致大出血甚至死亡。
然后通过传染性单核细胞增多症检测（Monospottest）(也称为噬异型抗体试验)确认诊断。嗜异性抗体是由感染的B细胞产生的抗体。它们被称为“嗜他性”或“爱他性”？（other-loving），因为它们结合了来自其他动物物种的抗原。在这种情况下，将抗原与绵羊或马的红细胞结合，导致了红细胞凝集，即为阳性检测结果。
在某些情况下，可能发生假阴性的Monospot测试结果,比如在早期感染时，嗜异性的抗体还未能产生至足以被检测到的量，或对于4岁以下的儿童，其B细胞还不能产生嗜异性的抗体。
衣壳抗原抗体IgM，或VCAIgM（IgMviralcapsidantigenantibody,orIgMVCAantibody）的存在提示急性感染，并且可以帮助诊断mono。这是一种抗EBV的衣壳，或蛋白质外壳，的抗体。
少见的是，EBV还可以导致mono以外的疾病。大多数时候，潜伏感染着的B细胞会被细胞*性T细胞杀死。可有时候，细胞*性T细胞不能有效地杀灭感染的B细胞，于是感染的B细胞存活的时间将更长。当这种情况发生时，被感染的B细胞在潜伏期表达可生产蛋白质产物的病*基因的可能性就会增加，这会导致B细胞增殖增加（increasedBcellproliferation）。
这可能会导致B细胞的癌症或B细胞淋巴瘤（Bcelllymphomas），包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma），特别是伯基特淋巴瘤（BurkittLymphoma）和原发性中枢神经系统淋巴瘤。
同样，EBV感染的上皮细胞有时也会进入潜伏期，表达病*基因，将会导致细胞增殖，以及导致鼻咽癌（nasopharyngealcarcinoma），一种位于上喉部的癌症。
实用儿科学第8版P
由于异型淋巴细胞为CD8+的T淋巴细胞，致使正常比值为2:1的CD4+/CD8+T淋巴细胞的比值下降或倒置。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇