葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤中一种罕见类型，对于转移性的葡萄膜黑色素瘤至今尚无标准治疗方案，免疫单药对其疗效甚微。近期JCO报道一项单臂的II期研究，探索了免疫双药是否可带来疗效的改善。
葡萄膜黑色素瘤是最常见的成人原发性眼内恶性肿瘤，约占每年确诊的黑色素瘤总数的5%左右。葡萄膜黑色素瘤患者大约40%到50%最终会出现远处转移，其中肝脏转移多达95%。远处转移性患者的中位生存期大约为6-12个月，然而对于远处转移性葡萄膜黑色素瘤尚没有标准的治疗。免疫检查点抑制剂的应用已经改变了皮肤黑色素瘤患者的生存结局，然而免疫治疗对罕见亚型的黑色素瘤（包括葡萄膜黑色素瘤）的有效性还需要进一步的研究。
免疫单药在葡萄膜黑色素瘤中有效率低，II期试验显示，抗CTLA-4抗体伊匹木单抗单药总缓解率（ORR）为0%，中位总生存期（OS）为6.8个月。抗CTLA-4抗体tremelimumab单药的研究同样显示治疗无反应，中位OS为12.8个月。PD-1抑制剂（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）治疗葡萄膜黑色素瘤报道的ORR为3.6%，中位OS为7.6个月。
与单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗皮肤黑色素瘤ORR有所提高。然而转移性葡萄膜黑色素瘤给予双免疫治疗的反应会如何呢？
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纳入排除标准
18岁以上的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，影像学上至少有一个可测量的病灶（≥1cm）或者短径≥1.5cm的淋巴结病灶。允许之前接受过任何治疗的患者入组。患者没有艾滋病*，乙型肝炎或丙型肝炎的活动或慢性感染；手术、放疗或先前的化疗超过21天以上；既往接受的免疫疗法（包括疫苗）超过42天以上。
以下情况被排除：存在骨转移性疾病；患有第二个原发性恶性肿瘤的时间少于2年（不包括经过充分治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱癌或宫颈、乳腺或前列腺原位癌）；自身免疫疾病病史；或伴有非研究性免疫治疗、细胞*性化疗、免疫抑制剂或长期使用大于生理替代剂量的全身性皮质类固醇的联合治疗。
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研究设计
在治疗的诱导期，给予纳武利尤单抗1mg/kg(IV)和伊匹木单抗3mg/kg(IV)，q3w，共4周期。随后的维持阶段，使用纳武利尤单抗进行治疗，纳武利尤单抗最初的剂量为静脉注射3mg/kg，q2w，后剂量改为mg，q4w。持续治疗周或直到疾病进展、不可接受的*性、死亡或拒绝治疗。主要研究终点为ORR，次要终点为中位无进展生存期（PFS）、中位OS和1年的OS率。
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研究结果
患者特征
共纳入35例患者。在研究入组时，有49%的患者同时发生肝转移和肝外转移，其中最常见的肝外转移部位为肺、骨和软组织。大多数患者为IV期的M1a或M1b疾病（分别为49%和40%）。15例患者（43%）接受过一种或多种先前的治疗，最常见的是靶向治疗。这15例患者中有2例（13%）曾接受过帕博利珠单抗治疗。19例患者（54%）完成了四个周期诱导治疗，3例患者（9%）完成了纳武利尤单抗维持治疗2年。
疗效
35例患者中33例可评估疗效，中位随访时间为13.0个月（1.3~43.5个月）。根据RECIST1.1有6例患者出现缓解，ORR为18%（95%CI,7.0%~35.5%），其中1例为完全缓解（CR），5例为部分缓解（PR）。
图1ORR
中位PFS为5.5个月（95%CI,3.4~9.5个月），中位OS为19.1个月（95%CI,9.6~NR个月）。1年OS为56%（95%CI,38%~71%）。
图2PFS和OS
肝外转移患者的中位PFS数值上高于肝转移患者；统计学上无显著差异（P=0.）；不同转移M分期的患者间也不存在显著差异（P=0.）。
图3亚组分析
不良反应
32例患者（91％）出现不良反应，其中29例患者（83％）经历与治疗相关的不良事件。14例患者（40％）出现3-4级与治疗相关的不良事件。最常见不良事件是腹泻、肝功能异常、瘙痒和甲状腺功能减退。有10名患者（29％）因不良事件退出研究。没有发生与治疗有关的死亡。
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结论与讨论
这项研究表明，纳武利尤单抗和伊匹木单抗在转移性葡萄膜黑色素瘤中显示出可观的抗肿瘤活性，ORR为18％。与纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗皮肤黑色素瘤的研究相比，在葡萄膜黑色素瘤人群中未检测到新的安全事件。
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