“剂末现象”，帕金森患者服用左旋多巴治疗最常见的并发症
临床工作中，常常见到一些病程相对较长的帕金森患者，自述自己是被药物控制的“机器人”：
吃了药，各种帕金森症状都能很好缓解；还没等到下一顿药，又出现了震颤、僵直等症状。
一般这种时刻，我们会考虑帕金森患者出现了运动波动中的一种——剂末现象。
什么是剂末现象什么是剂末现象？
剂末现象(wearing-off，WO)又称或剂末恶化(endofdosedeterioration)或疗效减退（fadingeffect），是帕金森患者最早出现及最常见的运动并发症。左旋多巴治疗4-6年后，约40%的PD患者出现剂末现象；治疗10年，几乎所有PD患者出现剂末现象。
剂末现象是指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前，出现可预测的一种或多种帕金森病征兆或症状，且症状通常在给予抗帕金森药物后得到缓解。
识别剂末现象需要考虑两个因素：
（1）剂量因素：如果服用左旋多巴剂量过低，则不起效或者起效时间短，误诊为剂末现象；如果服用左旋多巴剂量过高，则可能掩盖剂末现象，导致漏诊；
（2）服药次数+间隔时间的因素：如果服药3次可实现连续稳定的开期，则没有剂末现象；如果服药3次或者3次以上仍有症状波动、开期中断，则考虑存在剂末现象。
剂末现象的危险因素
剂末现象的危险因素分为不可控的疾病因素和可控的治疗因素：
不可控的疾病因素：
（1）发病年龄：发病年龄早易出现剂末现象
（2）病程：PD病程长易出现剂末现象
（3）严重程度：H-Y分级高易出现剂末现象
可控的治疗因素
（1）初始药物选择：早发型PD左旋多巴需要注意尽可能小剂量；
（2）左旋多巴治疗时间：左旋多巴治疗时间越长，发生运动并发症风险越高；
（3）左旋多巴剂量：左旋多巴剂量越大，发生运动并发症风险越高
临床上如何识别剂末现象？剂末现象的临床表现
剂末现象临床特征多样：
运动症状：震颤、缓慢、清晨缓慢、夜间缓慢、运动缓慢、下午发僵、早晨发僵、夜间发僵、全身僵、肌痉挛、难以从椅子上起立、无力、平衡障碍、动作灵活性下降、吞咽困难、清晨足及腿部肌痉挛、言语困难等。
非运动症状：焦虑、情绪改变、麻木、糊涂／思维迟钝、腹部不适、胸部不适、不能耐受冷或热、疼痛、酸痛、思维缓慢、惊恐发作、出汗、不安、排尿困难及疲劳等。
剂末现象的临床识别
剂末现象的出现时疾病进展的重要信号，早期识别显得异常重要。WOQ-9(Wearing-offquestionnaire-9)量表汇集9种最为重要的PD临床症状，运动障碍学会（MDS）推荐其可用于PD患者剂末现象的诊断筛查。
结果判断：如果有一项或以上的症状出现，并且在下次服药后得到改善或消失（即：同一症状在第一栏和第二栏均有），则说明“剂末现象”已经存在。
剂末现象的治疗剂末现象的治疗策略
（1）不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提）。
（2）由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化。
（3）加用长半衰期的DR激动剂，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂。
（4）加用COMT抑制剂。
（5）换用左旋多巴水溶剂
脑深部电刺激治疗
优化药物治疗难以获得理想的疗效时需要脑深部电刺激治疗（DBS手术治疗）
年欧盟神经病协会(EFNS)指南：手术治疗（脑深部电刺激术DBS）是PD运动并发症的主要治疗方法
帕金森病的治疗是一个综合管理的过程，不要只拘泥于一种治疗手段，抓住手术时机，在出现剂末现象等运动波动时，可考虑DBS手术治疗。
扩展阅读
不可避免的剂末现象如何延缓过早出现！
帕金森病患者出现“剂末现象”，是指在开始药物治疗若干年后出现药性减弱，药效维持时间变短，从而导致药量不断增加的现象。王茂德教授介绍：帕金森病患者一旦确诊就需要长期用药，随着病情的进展，药物的剂末现象不可避免，但是日常通过规范的用药及护理是可以延缓其过早出现，“剂末现象”包括两种症状表现，即运动症状和非运动症状。
“剂末现象”之运动症状
患者表现为有震颤、动作缓慢、发僵感、肌肉痉挛、全身无力、平衡障碍、难以从椅子上起坐、动作的灵活性降低、吞咽或言语困难等症状。并且表现出服药后起效时间延长，从原来的半小时延长至1小时左右，药效维持的时间缩短，从原来的4～5小时缩短至1.5小时左右。
“剂末现象”之非运动症状
患者表现为思维迟钝、胸或腹部不适、不能耐受冷热刺激、多汗、容易疲劳、便秘、睡眠障碍等非运动症状。非运动症状中的胸闷气急感往往在药物疗效减退的末期出现，一般在服药1小时后逐渐缓解。部分患者还有性格和脾气的改变，如原本温和的性格变得暴躁易怒或抑郁等，如果患者亲友对此不了解，有可能导致家庭关系的紧张。
如何延缓“剂末现象”的发生?
1、配合医生，合理选药
患者应加强与医生的沟通，不但告诉医生自己的感受，更需告知自己所从事的职业的特点、对药物疗效的期望值以及家庭的经济情况。医生可以将这些信息综合考虑，针对每个患者制定个体化治疗方案。
2、调整用药，防控有道
出现了“剂末现象”的患者，千万不能灰心，目前还是有很多方法来控制“剂末现象”的。需要指出的是，患者要保持心态的平和，了解帕金森病的药物治疗需要“细水长流”，千万不可为求“全效”而自行调整用药剂量。
3、家人支持，利于延缓
患者的家属也要对帕金森病的“剂末现象”有所了解，尤其是非运动症状，而这些最容易被忽视。良好的家庭支持无论从心理上还是生理上都对患者控制症状及对“剂末现象”的改善有一定的作用。
4、树立信心，活出精彩
帕金森病患者，无论是在发病早期还是进展阶段，都不要对生活失去信心。虽然帕金森病是一种慢性疾病，但并不是绝症，只要得到早期诊断，服用合适的药物，坚持随访，并根据疾病的进展及时调整药物治疗方案，就能保持较好的生活质量。
帕金森病进展期药物剂末现象如何应对？
随着帕金森病情的进展，运动障碍进一步加重，出现姿势步态障碍加重，并且发生跌倒摔伤等并发症，以及痴呆、精神症状、体位性低血压、排尿障碍等非运动症状的出现。疾病进展也同时是导致运动并发症的主要因素。疾病的中期可出现剂量相关性的剂量波动（剂末现象），疾病晚期可出现与剂量不相关的不可预测的症状波动和异动症。因此我们需基于循证医学证据的指南制定进展期帕金森病的治疗策略。1
帕金森病运动并发症的治疗
帕金森病患者在药物治疗蜜月期后，剂末现象是指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血药浓度发生规律性波动。
不同研究报道的剂末现象的发生率不同，但是可以看出剂末现象的发生率随着病程而增加。STRIDE-PD研究发现的剂末现象的危险因素包括发病年龄低（受脉冲样刺激影响更大）；高UPDRS日常生活能力评分以及运动障碍评分（疾病程度是剂末现象的内因）；女性（可能是体重低因素导致单位体重的LD剂量过高有关）；高LD剂量（LD的剂量是剂末现象的独立危险因素，日剂量mg以内相对安全）。故剂末现象的发病机制及病因可能一方面取决于疾病进展，包括疾病程度和病程；另一方面取决于治疗相关，包括LD累积剂量，特别是单位体重LD剂量以及LD用药时间。和LD开始治疗的时机。DA等非LD类多巴胺能药物。后两者是否相关仍需进一步探讨。有报道发现运动并发症与左旋多巴应用时机无明确相关，与病程及左旋多巴单位体重剂量相关。
帕金森病药物治疗剂末现象后应该如何治疗？
1调整左旋多巴给药次数在运动波动的早期此方法可能有效，增加LD日剂量，远期可能进一步加重LD相关的运动并发症；
2加服COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂两类药物可减少每天关期1-1.5h。唯一的直接比较研究显示恩他卡朋与雷沙吉兰在改善剂末现象方面无显著差异。托卡朋虽然疗效优于恩他卡朋，由于潜在的肝*性，因此只宜在其他方法无效时使用。雷沙吉兰不宜在司来吉兰的基础上加服，可出现心血管方面严重的不良反应；
3加服多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂是一线药物。麦角类是二线药物。迄今无证据显示某种多巴胺受体激动剂优于其他种类的多巴胺受体激动剂。对于某些患者从一种多巴胺受体激动剂转换为另一种可能有效。注意多巴胺受体激动剂的剂量——疗效关系；
4加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物如果患者剂末现象严重而经过上述调整改善不明确，可以加服抗胆碱能药物（对于年轻患者）或者金刚烷胺，可能对于部分患者有效）。大多数PD患者最终都需要多种药物的联用。
对于严重的运动波动：首先试用上述口服药物方法的疗效，如果已经试用上述方法，对于严重的可预测运动波动依然无效，建议持续性多巴胺能刺激治疗严重运动波动。
随着病情进展，帕金森病患者药物治疗蜜月期后，单纯通过药物已经无法控制，而脑深部电刺激手术治疗改变了药物治疗的局限性，被称为药物治疗第二蜜月期。
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