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轮状病*(RV)在世界范围内引起严重腹泻和呕吐，每年造成约2.58亿例腹泻和约12.8万例死亡[1]。RV腹泻的发病机制是多因素的，目前尚不完全清楚。轮状病*感染小肠绒毛顶端和中部的肠上皮细胞和肠内分泌细胞[2-4]。并非所有对RV敏感的细胞都被感染，然而，腹泻发生在组织病理学改变之前[2、5-7]。在感染期间，RV异常调节宿主细胞钙(Ca2+)信号通路以增加细胞内Ca2+，这是RV复制所必需的。
AlexandraL.Chang-Graham等人近日发表于《Science》的：RotavirusinducesintercellularcalciumwavesthroughADPsignaling一文中表示轮状病*感染的细胞触发细胞间信号传导，表现为细胞间钙波。这种信号是由轮状病*感染的细胞反复释放5-二磷酸腺苷引起的。这种释放激活附近未感染细胞上的受体，产生钙信号。细胞间钙波激活氯离子和血清素的分泌，导致腹泻和呕吐。阻断这种旁分泌信号可能是止泻药物治疗的一个目标。
文章解读
在这项研究中，Chang-Graham等人在整个RV感染过程中使用了长期活荧光钙显像，显示了RV感染的细胞产生的旁分泌信号，表现为细胞间钙波(ICWs)，这是一种细胞间通信途径，在这种途径中，胞质钙从中心起始细胞以扩展的圆形模式增加。
他们发现轮状病*感染的细胞产生的旁分泌信号表现为细胞间钙波(ICWs)，在细胞系和人肠道内可见。阻断已知的RV诱导的旁分泌信号通路(肠*素NSP4、NO和PGE2)并不能抑制ICWs，但添加三磷酸腺苷双磷酸酶（一种降解细胞外5-三磷酸腺苷(ATP)和5-二磷酸腺苷(ADP)的酶），可大大降低ICWs。嘌呤能通过介导先天免疫系统调节对损伤和恢复的反应。基于ADP的ICWs也可能在平衡上皮细胞的促炎和抗炎信号中发挥作用。此外，胃肠道的细胞外ATP信号刺激上皮离子转运，这表明基础ICWs可以刺激液体分泌并使黏液层水化。
最后，ADP驱动的ICWs可能作为组织水平内稳态的一部分，直接介导上皮细胞与内皮细胞的通讯，或向固有层和内皮细胞发出信号。RV诱导的ICWs由细胞外ADP介导，ADP激活邻近细胞上的P2Y1嘌呤能受体。ICWs被P2Y1拮抗剂或CRISPR-Cas9敲除P2Y1受体阻断。抑制旁分泌ADP信号可以减少RV复制，抑制RV诱导的分别介导PGE2和NO产生的COX2和iNOS表达的增加。
在HIE肿胀试验中，阻断ADP信号也降低了RV诱导的血清素释放和液体分泌。此外，BPTU和MRS是P2Y1受体的小分子抑制剂，可以减轻新生儿RV腹泻的严重程度。肠上皮中的ICWs和HIE模型的ICWs还没有得到广泛的研究，其可能的生理作用尚不清楚。因为上皮细胞是环境和宿主之间的主要界面，了解它是如何协调和交流的，对于在疾病状态下发展治疗至关重要。
除了诱发ICWs,ADP介导的信号传导还诱发细胞因子(如血清素)的产生，这些细胞因子负责轮状病*相关病理的发展(见图上)。血清素是一种连接肠道和肠道神经系统的神经传递素。肠上皮细胞是人体中最大的血清素的生产者，因此，轮状病*感染肠上皮细胞和激活的旁观者细胞诱导信号风暴，导致严重的水分流失。
研究确认ADP是引起RV腹泻和呕吐反应的旁分泌信号的信号复合物。减少ADP信号和ICWs抑制了已知RV病的许多方面，包括血清素的释放，上皮液的分泌，和新生儿模型的腹泻。旁分泌嘌呤能信号通路和ICWs可能是肠病*放大其宿主系统失调的共同策略。因此，靶向P2Y1受体可能是治疗病*性腹泻的有效途径。
目前尚不清楚轮状病*感染导致极少感染细胞(至少在感染初期)，如何导致屏障功能丧失和水分流失过多的严重病理。同样，在肠道上皮结构完整性明显丧失之前，严重的腹泻是如何被观察到的仍未解释。Chang-Graham等人的研究发现，旁观者细胞是轮状病*引起腹泻的主要参与者，这为轮状病*如何诱发疾病提供了统一的观点。
在这个模型中，少数感染细胞可以释放细胞外信使，激活旁观者细胞，进而诱导复杂的信号，导致病理和疾病的发展。这种细胞间激活允许信号放大，因为一个被感染的细胞可以激活许多旁观者细胞。
Chang-Graham等人发现，并非所有的旁观者细胞都被ADP激活，这表明上皮内旁观者细胞亚群与疾病的发生有关。这种旁观者细胞对轮状病*感染细胞分泌的旁分泌信号的异质反应的起源尚不清楚。然而，识别这种空间限制反应的分子基础，可以为控制失水和炎症的治疗方法提供思路。
对其他肠道病*的了解比较有限。关于肠道致病菌引起病理(炎症、腹泻和呕吐)的分子机制知之甚少。以诺如病*为例，只有少数病*颗粒就足以迅速引起严重腹泻和呕吐。尽管只有少数感染细胞，但鉴于严重的病理可以在旁观者细胞依赖的方式下发展，或许研究也应该